出品：新浪科技《科學大家》
撰文：尹燁 華大基因CEO
不到20年的時間，冠狀病毒已經侵擾人類3次。2003年嚴重急性呼吸綜合征（SARS）、2012年中東呼吸綜合征（MERS）、以及2019年的新冠肺炎（SARS-CoV-2）。其中，在SARS和MERS病毒暴發的過程中，疫苗工作都曾經如火如荼地開展，又因為疫情得到控制而被擱置。為了再次面對冠狀病毒時人類能應對自如，這次，多個國家都在鉚足了勁，投入人力物力財力研發疫苗。
正在進行的至少20種新冠病毒疫苗研發中，中美疫苗研發速度再次走到了前列。
在國際上，全球防疫計劃創新聯盟（CEPI），專門負責新發傳染病疫苗研發的工作。1月23號，CEPI就宣布資助3個新冠病毒疫苗研發機構大約2500萬美金，分別開展DNA，mRNA以及蛋白質疫苗研究，希望能夠加速開發和進入人群實驗，強調全球不同國家平等的使用權利，確保人們夠公平的獲取疫苗。其次還有NIH疫苗研究中心和一些科學研究單位也在參與新冠疫苗的研發。
我國在疫情發生后，也迅速成立了科研攻關組，從滅活疫苗、基因工程重組亞單位疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗、核酸疫苗這五大技術方向，并行推進疫苗研發。中國工程院院士王軍志在3月17日介紹說，目前，五大技術方向疫苗研發總體進展順利，大部分研發團隊4月份都能完成臨床前研究，并逐步啟動臨床試驗。
我在之前的文章里也講過，新冠病毒與曾引起SARS的冠狀病毒基因組序列有80%至90%的相似性，這也正是新冠病毒被命名為“Sars-CoV-2”的由來。這兩類病毒的遺傳物質RNA均被球形蛋白衣殼包裹著，衣殼外為脂質膜，膜上覆蓋有刺突蛋白（S蛋白）。S蛋白能與肺部細胞表面的特異性受體結合，病毒正是利用這一結合過程進入細胞內，并利用宿主細胞的增殖機制進行復制，然后釋放到細胞外，并殺死細胞。
所以，目前絕大多數疫苗研發路徑都是針對S蛋白，如果可以阻斷這種蛋白，人類就不會被感染。
從目前的進展看，疫苗研發的速度比預計的還要快。
當中國科學家張永振團隊在1月初向世界公布新冠病毒基因序列后，美國疫苗研發公司Inovio實驗室當天就在電腦上的基因測序軟件里設計出了新疫苗，并宣布最快將于今年夏天開始人體臨床試驗。這曾被認為是本世紀最快的疫苗研發記錄之一?，F在，不知道是不是迫于疫情和總統的壓力，這個記錄正在被打破。
3月16日，據《西雅圖時報》援引美聯社報道，位于西雅圖的凱撒永久華盛頓研究所(Kaiser Permanente Washington Research Institute)開始了新冠疫苗的臨床試驗，向一名健康志愿者注射了第一針試驗新冠疫苗。據悉，注射進受試人手臂的這只候選疫苗代號為mRNA-1273，由美國國立衛生研究院（NIH）、美國國家過敏和傳染性疾病研究所（NIAID）與Moderna公司聯合開發。
詹妮弗·哈勒是第一名接受新冠疫苗的志愿者詹妮弗·哈勒是第一名接受新冠疫苗的志愿者
幾乎同時，天津康希諾生物股份公司宣布，與中國軍科院軍事醫學研究院生物工程研究所聯合開發的腺病毒載體疫苗，也獲批進入臨床試驗階段，開始招募受試者。截至3月22日，已經有108人入選，分組進行注射。
志愿者參加重組新型冠狀病毒(2019-COV)疫苗（腺病毒載體）Ⅰ期臨床試驗。圖片來源：志愿者微博
不過，雖然這兩種已經進入臨床試驗的腺病毒載體疫苗和核酸疫苗都是最近幾年才出現的新技術，但仍被大家認為是最有可能成功上市的疫苗，我們今天重點討論下。
1
核酸疫苗
美國Moderna公司由哈佛團隊（團隊核心為加拿大細胞生物學家Derrick Rossi ）創辦于2010年，為全球三大mRNA巨頭之一。公司致力于通過mRNA藥物治療傳染病、腫瘤、罕見疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病及炎癥。其藥物運作機理是將通過mRNA指引人體細胞在細胞、膜內產生蛋白質以對疾病產生作用。
Moderna此次研發的mRNA疫苗，比傳統的滅活疫苗方法更快。此前，Moderna 曾創造 40 天研發出癌癥疫苗的紀錄。因此，該公司在此次疫情中也被稱為“美國人民的希望”。
之前的文章里講到，新冠病毒屬于單股正鏈RNA病毒，與人體mRNA相似，可以直接在人體翻譯成蛋白質。研究人員是把新冠病毒的RNA進行修飾之后，只保留其翻譯蛋白質的能力，然后制成mRNA疫苗；mRNA疫苗能在人體內翻譯出抗原蛋白質，從而引起機體的免疫應答，但是只有蛋白質是不具備感染能力的。
同時，mRNA在人體內使用過后會被分解掉，不會整合進人體基因組，因此相比傳統的疫苗來說，mRNA疫苗的安全性更高，免疫應答效果更好。
美國國立衛生研究院介紹說，此前NIAID與Moderna的科學家在MERS疫情中進行過針對S蛋白靶點的疫苗研究。這次，他們在MERS病毒疫苗的基礎上，把相應序列替換成新冠病毒的序列，然后快速制備出新冠病毒的mRNA疫苗。
mRNA核酸疫苗有免疫活性強、研發周期短等多重優勢，與同樣制備較為快速的DNA疫苗相比，mRNA疫苗因無需進入細胞核發揮作用，不整合進入基因組，所以沒有導致插入突變的安全性風險，較為適用于傳染病尤其是突發性傳染病的預防。但mRNA穩定性較差，在體內還容易被RNA切割酶破壞掉，另外，因為沒有獲批上市，它的產業化是不成熟的，mRNA的大規模生產應該是該技術的一大挑戰。不過，這兩年mRNA疫苗被業界認為具有突破潛力，更多資源開始向這個領域的傾斜。
現在國際上除了Moderna外，還有BioNTech和CureVac幾家公司也在研制mRNA核酸疫苗。BioNTech的疫苗預計4月下旬進入臨床試驗，中國區域商業化將由復星醫藥負責。深圳華大基因科技有限公司（華大集團）控股子公司吉諾因也正在開展mRNA新冠疫苗研究，目前項目正穩步推進中。
香港大學李嘉誠醫學院艾滋病研究所所長陳志偉團隊采取的技術路徑是基于DNA的核酸疫苗，在動物試驗中已初步得到比較好的免疫效果，也在為進入臨床試驗做準備。
2
重組病毒載體疫苗
軍事科學院陳薇院士帶領的科學團隊與康希諾公司聯合研發的腺病毒載體疫苗，的確是眼下這場國際競賽中，中國代表團里的“種子選手”。其實，在2017年，兩個團隊就曾聯合研制過埃博拉病毒疫苗Ad5-EBOV，并注冊申請獲批，使中國成為世界上第三個成功研發埃博拉病毒疫苗的國家。陳薇院士本人2014年還曾赴非抗擊埃博拉，是《戰狼2》中陳博士的原型。
陳薇院士在非洲，左五為陳薇院士 圖片來源：搜狐時尚陳薇院士在非洲，左五為陳薇院士 圖片來源：搜狐時尚
為什么要選擇腺病毒作為載體呢？腺病毒本身是一種會感染包括人在內的脊椎動物的病毒，對淋巴腺有親和力，最早是從人類的腺樣組織中分離出來的。腺病毒本身毒力很弱，人們把這種本身殺不死人的病毒加以利用，當成一個載體，把病毒基因組的關鍵區域“刪掉”，換成病毒基因。然后，腺病毒就會帶著病毒，在人類的免疫系統里游蕩，讓免疫系統記住這個病毒的樣子，生成抗體，等真正的病毒入侵時，就可以全軍出擊、迅速免疫。
腺病毒模型圖腺病毒模型圖
這次進入臨床試驗的疫苗，就是采用基因工程方法構建，以復制缺陷型人5型腺病毒（Ad5）為載體，嵌合表達新冠病毒S蛋白的基因后再打入人體，讓人體表達新型冠狀病毒S抗原。
國際上也有同樣的思路，2月5日，美國強生公司宣布，將利用其埃博拉疫苗平臺——腺病毒載體平臺研發新冠疫苗，并指出該疫苗從研發到量產至少需要8個月。
在重組病毒載體疫苗這塊，除了腺病毒作為載體外，還有痘病毒、皰疹病毒等也可以作為載體用于疫苗研究。其中腺病毒由于宿主范圍廣、易產生高滴度病毒顆粒及可容納大片段外源基因等特點，在預防性疫苗載體中具有較好的應用前景。
腺病毒載體疫苗也存在一定的缺陷，主要是由于人群中普遍存在預存免疫現象，即體內含有針對人源腺病毒的抗體。據統計我國廣州地區健康人群人5型腺病毒 (Ad5) 抗體陽性率達77.34%，美國的Ad5抗體陽性率達35%，南非的Ad5抗體陽性率甚至達到90%，預存免疫現象會直接消弱腺病毒疫苗載體的免疫效力。2007年默克公司艾滋病腺病毒疫苗就是由于該原因導致Ⅱ期臨床試驗宣告失敗。所以，如何解決預存免疫現象，是研究團隊的一個挑戰。
對于此次進入人體試驗的兩種疫苗，腺病毒載體疫苗已有成功的先例，技術相對比較成熟，且新冠病毒疫苗經過恒河猴等大動物試驗的驗證，如果解決了預存免疫，后期應該不會發生什么意外。盡管Moderna公司在mRNA疫苗研制領域技術領先，但基本上同類型疫苗也只進行過Ⅰ期臨床，后面的臨床測試都沒做，迄今為止還沒有mRNA疫苗上市。且“mRNA-1273”疫苗跳過了常規動物測試的步驟，具體效果還要看臨床結果。
3
3分鐘理解疫苗
所謂疫苗，就是對人體免疫系統的消防演練或者軍事演習。
簡單理解，弄一個和病毒/細菌長得很相似的“替身”，用來訓練我們的免疫系統，等以后遇到真身就直接上去把侵入者撲倒在地。
最開始的疫苗就是用死的細菌啊，死的病毒啊，提純下當作“替身“，即所謂的滅活疫苗；
后來，發現滅活疫苗刺激效果不是特別好，就該改用“半死不活的替身”來加強免疫效果，即所謂減毒活疫苗；
再后來又有研究者發現，不需要用“全尸”，只找點關鍵部分的“殘骸”也有效果，這就是亞單位疫苗；
后來發現，很多病毒做成蛋白疫苗太麻煩，莫不如直接把病毒關鍵部分的核酸注入人體體內表達蛋白就行了，這就是核酸疫苗。
但是，這部分核酸要進入細胞內的細胞核才能發揮作用，怎么才能“帶貨”進去呢？這就需要病毒做載體，于是就找到了兩種侵入細胞核能力超強，堪稱病毒屆的穿山甲--“腺病毒”和“慢病毒”。 大家不要擔心，我們這里說的病毒，都是做成了工具的病毒，只帶貨不發病。這就是重組病毒載體疫苗。
再到后來，覺得連用病毒都費事了，如果能夠直接把病毒表達蛋白的序列輸入進細胞核不是更簡單么？于是就誕生了mRNA疫苗。當然，直接把mRNA注射人體很快就會被降解，所以需要各種保護，確保能夠到達應該到的地方。
講到這里，就可以對比下中美兩種已經上人體疫苗的異同了：
相似處：
1. 都是選擇了新冠病毒表面一段S蛋白作為抗原；
2. 都是通過體外合成（或PCR擴增）技術獲得相關基因序列片段，而非直接來源于病毒。
不同處：
1. 腺病毒載體疫苗是通過基因重組技術把S蛋白的基因整合到腺病毒中，把腺病毒作為載體導入/感染人體，在體內通過腺病毒表達S蛋白，使機體免疫；
2. mRNA疫苗是體外合成mRNA，經過一定修飾（如前端加帽）通過非病毒包裝導入人體，翻譯S蛋白，使機體免疫。
兩種疫苗的S蛋白均非來源于病毒本身，無感染新冠疾病的危險。和腺病毒載體疫苗比較，mRNA疫苗更安全，因為前者使用了腺病毒作為載體，腺病毒進入人體細胞核，不排除整合到染色體的可能；而mRNA不需要進入細胞核，直接在胞漿翻譯S蛋白，此種疫苗更為簡便，不會在人體長期留痕，或對人體造成不良影響。不過，mRNA穩定性差，在體內會被RNA酶迅速降解，如果攻克了這個瓶頸，mRNA疫苗的優勢就會顯而易見。
隨著疫情在全世界擴散，越來越多的專家認為我們將面臨一場持久戰，在研的疫苗極有可能無法在此次疫情結束前發揮作用，但從長遠和人群的角度看，疫苗仍然是必須的。不管哪種方法的疫苗，都期待早日研發成功并用于預防。
人類被冠狀病毒絆倒，希望這是最后一次。
幾個疫苗小帖士：
1.北宋年間，國人已經會從天花感染者身上提取結痂組織，放一個月混合植物研磨粉碎后給其他人接種，稱“種痘”，當然實際的問題就是安全性無法把控；
2.1796年英國的琴納，發明了可以預防天花的牛痘疫苗；而1885年法國的巴斯德，則發明了狂犬病疫苗。這就是現代疫苗學的開端；
3.感染人類的主要病原體，除了細菌病毒，還有寄生蟲，但是還沒有任何的人用寄生蟲疫苗成功上市。所以瘧疾啊，包蟲病啊，依然還在困擾著我們……
4.很多經典疫苗的制備技術雖然已經延續數十年，但至今接種效果仍然很成功；反過來，很多新技術疫苗看起來很性感，反而缺乏大規模實踐的驗證。所以制備疫苗技術的先進與疫苗實際保護能力的強弱并沒有相關性。
參考資料：
1. 盧覓佳，周國亮，李峰等，腺病毒載體疫苗的臨床前安全性評價。首屆長三角生物技術創新論壇, 2016, 85-86
2. 楊利敏, 李晶, 高福, 劉文軍，埃博拉病毒疫苗研究進展。生物工程學報, 2015, 31(1): 1-23
3.醫學上最偉大的發明——疫苗，mRNA疫苗會是未來的希望嗎？
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