出品：新浪科技《科學大家》、未來論壇
主講嘉賓：盧山 美國麻省大學醫學院終身教授
目前，中國新冠病毒疫情已得到控制，但是全國很多地方還沒有完全恢復正常，包括居民生活和企業復工復產。武漢的確診病例數字已經降下來了，對國家來講，現在是非常關鍵的時期，我們希望能夠控制疫情，病例不再增長。但是中國地方很大，人員流動也大，如果稍不注意可能就會死灰復燃。在這種情況下，大規模使用藥物控制是不可能的，最有效的方法還是接種疫苗。
全球疫情發生了巨大轉變，以中國為主的疫情轉變為世界多國爆發。我一直認為，疫情控制的好壞是和國家的經濟、醫療資源分不開的。盡管目前全球病例很多，但我個人保持相對樂觀的態度。中國的疫情分三種類型，一個是武漢模式，一個是湖北（除武漢外）模式、全國其他地區（包括北上廣）模式。我認為美國是類似北京、上海的狀態，因為它的病例是輸入性的，在有準備的情況下是比較容易控制的。最大的危險是發展中國家，或者說是缺乏良好的醫療和經濟資源的國家，試想如果疫情爆發，他們能控制住嗎？因此對國際社會、WHO、各國政府以及各國人民來講，疫苗的制備是非常重要的。
為何疫苗研發比較困難
為什么當初SARS疫苗沒有繼續研發下去？我們知道世界上曾出現SARS（嚴重急性呼吸綜合征），MERS（中東呼吸綜合征冠狀病毒），Zika病毒（寨卡病毒），有在中東發生，也有在南美洲發生，這些病毒暴發后引起了全球關注。
疫苗很熱門，但一直沒有做下去。這是多方面因素導致的，不能責怪政府或者科學家。比如SARS和Zika病毒的暴發，目前已知并沒有在人類社會里流行，沒有流行就面臨一個問題，那就是如何在高危人群進行保護實驗？除了SARS和Zika，其它病毒疫苗的制備將來也會面臨這個問題。我們知道，傳統的三期臨床實驗是需要對癥人群的，就像腫瘤藥物的療效需要腫瘤病人去驗證。但如果病毒解決后，不再對人群有危險，人群根本沒有病，今后發病的也很少，那么國家政府是很難將其列入計劃疫苗的，沒有一個模式或者社會效益的推動來要求所有人必須接種疫苗。
另外一個現實的問題是，疫苗研發投資很大，從建立廠房到上市變成固定產品，這個投資誰來做？西方社會很多大藥廠覺得研發出疫苗后也無法出售，使得投資沒有回報?，F在很多科學家以及專家機構討論疫苗研發，過程很復雜，投入時間長，真正下決策的時候可能疫情已經過去了。
埃博拉疫苗研發的曲折歷程
1976年，埃博拉疫情暴發，人們經過很長時間才弄清楚病毒的亞型。大家搜索Ebola vaccine，就可以找到一篇關于科學家如何研發埃博拉疫苗的文章，這是Helen Branswell今年1月所寫的調查綜述。
埃博拉疫苗最初發明人是Jack Rose，疫苗用的載體是VSV（水皰性口炎病毒），屬于活病毒載體，但對人類致病性非常低。后來德國著名病毒學家Hans Klenk認為這是很好工具，將埃博拉的G蛋白安裝到這個載體上成為嵌合型載體繼續研究。
1990年，一個科學家將它帶到了加拿大，在加拿大國家微生物安全實驗室進行疫苗研究以及動物實驗。一開始大家擔心埃博拉病毒G蛋白是否有毒副作用，在小動物里證明沒有問題后，這個工作就繼續做下去了，后續包括在猴子里面都獲得保護效果。
2009年，德國一個科研人員不慎接觸到埃博拉病毒，因此向加拿大請求使用該疫苗。加拿大和德國討論后，為德國這位科研人員接種了疫苗，之后該科研人員就痊愈了，當然這依然不能證明是否是這個疫苗的作用。
加拿大實驗室一直希望能夠繼續研究這個疫苗，在獲得了一個生物公司NewLink 156000美元資金支持后，實驗室終于把疫苗的細胞株做好了。
隨后埃博拉的反復流行給疫苗的進一步研究創造了機會。2014年春季，西非埃博拉大暴發， NGO、WHO、NIH以及US Army共同合作，由藥廠Merck花費5000萬美元拿到了NewLink 的許可繼續研究，最后以Ring Immunization的方法在幾內亞完成了臨床階段保護實驗，獲得了巨大的成功。
這個實驗是這樣做的：將與埃博拉病人有接觸的志愿者分為兩組，一組立刻接種疫苗，另外一組在21天以后接種，通過比較兩組人感染情況，來證明疫苗的效果，結果發現立刻接種的人病發病比例較低。但之后疫苗仍然受到很多的批評，2018年在剛果得到又一次使用。 前后Merck獲得了1億7千5百萬美元的支持建立生產藥廠等，2019年終于在歐盟和美國上市。
從埃博拉疫苗研發的故事中我們能夠學習到很多，其中一個就是疫苗的研發生產是非常困難的。研發時間漫長，中途放棄的也有很多，那么此次疫情為什么要研發疫苗呢？就目前對SARS-CoV-2的情況分析，疫苗的成功上市與各國政府和社會的要求密切相關。包括中國在內，我們非常需要疫苗讓世界恢復到原來的生活。但是如果疫情安定下來后，疫苗的研發的需要也可能變化。前些時候很多人猜測這個病毒以后會不會變成流感和我們長期共存。想象一下病毒對我們造成的災難和影響，我們有多少人還能安心和它共存呢？短短的18年間，從第一次的SARS，第二次的中東MERS再到第三次的SARS-CoV-2，病毒反復進入到人類社會，干擾我們的生活。我覺得這不是偶然事件，需要引起重視和認真對待。
綜合這幾個方面考慮，研發SARS-CoV-2疫苗下面應該會得到國際社會包括中國各級政府的支持。
大家對世界上疫苗的類型可能不太了解。我們以前研發疫苗，根據病原體的形狀，基本上可以分為三大類。第一類是活疫苗，例如脊髓灰質炎和天花疫苗，基本不會致病或者輕微感染，有效但是具有安全隱患。第二類疫苗是滅活疫苗，這種疫苗的開發是基于活疫苗不安全，那么可以用化學藥品或者高溫滅活病毒，就沒有被感染的風險了。但是它的免疫原性大大下降。第三類是成功研發的是病原體亞單位疫苗，包括乙肝病毒和人乳頭瘤病毒，科學家將病毒編碼抗原的一部分取下來，然后利用基因工程的方法在生物工廠表達出來。細菌疫苗的例子是破傷風疫苗，也就是將細菌里面的毒素變成類毒素，它具有抗原性，但是沒有致病性，或者肺炎細菌有一些針對糖分子制備出來的疫苗。
兩個原因讓疫苗制備很困難
疫苗的制備是很麻煩的，主要有兩點原因。第一點是因為不是所有的疾病能找到這么理想的抗原，第二點是有的疫苗的病毒抗原免疫原性比較低，所以常常要做一些修飾或者加一些佐劑。從這個角度，科學家們想到另外一個角度，是不是可以利用假病毒（沒有致病性，但是有免疫原性）來制備出疫苗。
因此這些年研發出很多的新型疫苗，基本上有三大類。第一類是構建病毒載體。為了讓病毒不再具有致病性，科學家將病毒基因進行改造，但是因為改造太多造成免疫原性較低，此外它本身帶有病毒的抗原，可能會引發機體對病毒載體的免疫反應，也具有一定的安全隱患；
第二類是核酸疫苗，將病毒的蛋白外殼去除，只留下表達蛋白質的載體（DNA質?；蛘逺NA），將其轉移至到哺乳類細胞里面的表達，非常簡單通用和安全。但是臨床實驗發現人體注射后病毒免疫原性非常低，表達的抗原量有限，所以實際上還有很多問題需要解決；
第三類是新型材料載體的使用，很多人說利用佐劑或者納米顆粒來協助核酸疫苗的使用，但是我認為可以作為輔助，真正的使用還有很多問題。
疫苗是如何發揮作用的？
關鍵的問題是疫苗是如何發揮作用的？雖然已經有幾百年的研究歷史，但是這個基本的問題我們仍舊無法回答。一些科研人員認為疫苗單單設計出結構就足夠了，但是還需要考慮是否能夠誘導出預期的免疫反應，是否能夠精細化生產以及成本問題。所以在疫苗學界，一方面科學越來越強大，大家希望做一件事情能滿足各個專業的需要，但另一方面疫苗研發還需要長期的經驗探索，可以說這兩個方面包含兩種學派或者兩種思維方式。雖然目前科學設計為主流，但是仍無法解決所有問題，需要經驗提供一定的支持。
以上這些總結對我們來說非常重要。目前國際上和國內疫苗研發的進展如何？在國際上，首先要提到全球防疫計劃創新聯盟（CEPI），專門進行新發傳染病疫苗研發的工作。
CEPI創立于2017年，總部設立于挪威，它與世衛組織合作，具備充足的資金支持新發傳染病的研究。因此武漢剛剛封城的第2天，CEPI就宣布資助3個SARS-CoV-2研發機構，大約2500萬美金，分別開展DNA、mRNA以及蛋白質疫苗研究，希望能夠加速開發和進入人群實驗。組織的目的是加快研發與臨床試驗的進度，強調全球不同國家平等的使用權利，確保人們夠公平的獲取疫苗。
新聞已經看到了他們研制的mRNA疫苗已經準備上市，現在正在做上市前的各種申報和準備。其次還有NIH疫苗研究中心和一些科學研究單位。例如我們實驗室一直在做基礎研究和疫苗研究，當年也是最早研究SARS DNA疫苗的。在國內，國家疫情發展初期各級部門已經成立了科研攻關組，其中有疫苗研發專班，選了8家機構，國家衛健委不久前宣布了五條技術路線，很多單位都在積極開展疫苗研發工作。據我了解，4月底前中國的疫苗和美國的疫苗都能看到真實的臨床人體實驗的情況。
中國新冠疫苗的5條技術發展路線是這樣的：一是滅活疫苗，中國從改革開放以來疫苗領域發展很快，疫苗公司非常多，但是技術上還是比較落后，最為成功的都是用滅活疫苗的。因此中國這次制備疫苗的任務給了至少3家滅活疫苗研發的企業，能夠迅速地進入動物毒理實驗階段，預計不久會看到人臨床實驗的數據。目前國際上對滅活疫苗是有擔憂的，當年RSV的病原測試就出現了安全隱患，所以也不知道究竟可以走多遠，好在中國這些年科研單位、大學和企業也在開發疫苗新技術；
二是基因工程亞單位疫苗，就是單純蛋白質疫苗，已經在動物體內進行有效性和和安全性研究；三是腺病毒載體疫苗，陳薇院士和康希諾合作的腺病毒載體疫苗就是這一類；四是減毒流感病毒載體疫苗，希望通過滴鼻就可以用。不過腺病毒載體和流感病毒載體疫苗都存在一些缺陷，也在進行實驗動物有效性和安全性研究；最后是核酸疫苗，目前DNA疫苗有兩個團隊，還有一個RNA疫苗研究團隊，大家的進展都非常迅速。
有人問疫苗很容易做成嗎？很快就可以有嗎？這個問題很難回答。疫苗研究面臨著很多的挑戰，科學、技術、審評機關、公共衛生以及全球政治家的決策等多個方面的因素決定著什么時候我們才能真正有疫苗。
我們應該保持一定的樂觀性。舉一個中國的例子，幾年前在中國兒童里面引起手口足病的EV71病毒，是一個腸道病毒感染疾病，這個病毒在亞洲地區比較流行，當時中國肩負起了重任，在短短幾年當中研發出了一個全世界沒有的疫苗。
手足口病疫苗是非常成功的例子，中國至少有三到四個疫苗上市了，其中最領先的研究機構代表是中國醫學科學院昆明所，從2007年至今他們研發的疫苗成功后，具備很好的銷售市場，還準備出口到東南亞。從中可以看出，以中國目前的經費和技術規模，制備出有效的疫苗是非常有可能的。國際或者國內研發出SARS-CoV-2疫苗應該不是問題，問題是何時能夠真正用上。疫苗形式很可能不止一種，這個時候商業競爭更加重要，會對疫苗的問世起到很好推動作用。
